MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 4

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 6

1.1. Giới thiệu về nhóm thuốc chẹn thụ thể bêta và atenolol 6

1.1.1. Vài nét về nhóm thuốc chẹn thụ thể bêta 6

1.1.2. Giới thiệu về atenolol 8

1.2. Các phương pháp tổng hợp atenolol 13

1.2.1. Tổng hợp atenolol từ p-hydroxyaxetophenon thông qua phản ứng Wilgerodt 13

1.2.2 Tổng hợp atenolol từ este của axít p-hydroxyphenylaxetic 16

1.2.3. Tổng hợp atenolol từ phenol 19

1.2.3.1 Thông qua dẫn xuất nitrin 19

1.2.3.2 Thông qua dẫn xuất nitrin sử dụng xúc tác hydrat hoá 19

1.2.3.3 Thông qua dẫn xuất axít p-hydroximandelic và p-hydroxiphenylaxetic 21

1.2.4. Tổng hợp atenolol từ 4-hydroxibenzylancol và 4-hydroxi benzaldehit 21

1.2.4.1 Tổng hợp atenolol từ 4-hydroxibenzylancol 21

1.2.4.2. Tổng hợp atenolol từ 4-hydroxibenzandehit 22

1.2.5. Tổng hợp (S)-atenolol 23

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 26

2.1. Các phương pháp thực nghiệm 26

2.1.1. Thiết bị, dụng cụ, và hoá chất dùng trong tổng hợp 26

2.1.2 Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm 26

2.1.3. Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc của các sản phẩm 27

2.1.3.1 Phổ tử ngoại khả kiến (UV-VIS) 27

2.1.3.2 Phổ hồng ngoại (FT-IR) 27

2.1.3.3 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ghép nối khối phổ (HPLC-MS) 27

2.1.3.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 27

2.2. TỔNG HỢP ATENOLOL 28

2.2.1. Tổng hợp axit p-hydroxymandelic 28

2.2.2. Tổng hợp axit p-hydroxyphenylaxetic 29

2.2.3. Tổng hợp p-hydroxyphenylaxetamit 29

2.2.4. Điều chế hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenylaxetamit 30

2.2.4.1 Điều chế hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenylaxetamit

bằng phản ứng với kiềm 30

2.2.4.2 Điều chế hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydrox phenylaxetamit

bằng xúc tác chuyển pha 30

2.2.4.3 Điều chế hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenylaxetamit

bằng hỗn hợp kiềm và xúc tác chuyển pha 31

2.2.5. Tổng hợp atenolol 31

2.2.6. Tinh chế atenolol 31

2.3.NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH HẠ HUYẾT ÁP CỦA ATENOLOL 32

2.3.1. Nghiên cứu độc tính cấp của atenolol 32

2.3.2. Nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp của atenolol 32

2.3.2.1 Đối tượng, thiết bị và hoá chất 32

2.3.2.2Phương pháp nghiên cứu mô phỏng theo phương pháp của Evant 33

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34

3.1. Kết quả tổng hợp 34

3.1.1. Kết quả tổng hợp axit p- hydroxymadelic 34

3.1.2. Kết quả tổng hợp axit p-hydroxyphenylaxetic 38

3.1.3.Kết quả tổng hợp p-hydroxyphenylaxetamit 40

3.1.4.Kết quả tổng hợp hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenylaxetamit 43

3.1.5. Kết quả tổng hợp atenolol 48

3.2.Kết quả nghiên cứu hoạt tính của atenolol 56

3.2.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của atenolol 56

3.2.2. Kết quả nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp 58

3.2.2.1. Kết quả đo huyết áp và nhịp tim trước và sau khi thắt động mạch thận 58

3.2.2.2. Kết quả nghiên cứu tác dụng hạ huyết áp 59

3.2.2.3 Kết luận 67

KẾT LUẬN 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO 68

PHỤ LỤC 74

MỞ ĐẦU

Bệnh cao huyết áp là bệnh thường gặp nhất trong xã hội hiện đại, đặc biệt ở những người có tuổi và ngày càng có xu hướng tăng lên ở những người ở độ tuổi thanh niên và trung niên, bệnh có quan hệ chặt chẽ với bệnh tim mạch, đây là một trong những bệnh nguy hiểm, gây tử vong cao, diễn biến bệnh đột ngột, khó lường. Một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng nguy cơ cao huyết áp như tiều đường, thuốc lá, tăng lipid máu, di truyền. Cao huyết áp là bệnh lý gây tử vong và di chứng thần kinh nặng nề như liệt nữa người, hôn mê với đời sống thực vật, đồng thời có thể thúc đẩy suy tim, thiếu máu cơ tim làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống ( không cảm thấy khoẻ khoắn, mất khả năng lao động). Theo thống kê, bệnh tim mạch do cao huyết áp gây tử vong hàng đầu, đặc biệt ở các nước công nghiệp phát triển. Theo tổ chức y tế thế giới, trị số huyết áp tối ưu là 120/80 mmHg, trong đó chỉ số 120 là huyết áp tâm thu, chỉ số dưới 80 là huyết áp tâm trương. ở người bị huyết áp cao, 2 chỉ số đó cao hơn 140/90 mmHg. Việc sử dụng thuốc để điều trị cao huyết áp là nhằm đưa trị số huyết áp xuống dưới 140/90 mmHg đối với người trên 60 tuổi và dưới 135/85 mmHg đối với người trung niên hay mắc bệnh đái tháo đường.

Cho đến nay đã có nhiều loại thuốc được sử dụng để điều trị bệnh cao huyết áp và tim mạch như: Nhóm thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương (metyldopa, clonidin, reserpin…); nhóm thuốc lợi tiểu (indapamid, amilorid, hydroclorothiazid, furosesemid, spironolacton, triamteren…); nhóm thuốc đối kháng canxi (nifedipin, nicardipin, amlodipin, isradipin, verapamil, ditiazem….); nhóm thuốc ức chế men chuyển (captopril, enalapril, bennazepril, quinapril…); nhóm thuốc kháng thụ thể angiotensin II. (losartan, candesartan, valsartan…); nhóm thuốc chẹn thụ thể alpha (pazosin, alfurosin, terarosin, phentolamin…) .

Nhóm thuốc đang được dùng rộng rãi trong điều trị bệnh cao huyết áp và tim mạch là nhóm thuốc chẹn thụ thể bêta (β-blockers). Điển hình của nhóm này là atenolol, metoprolol, propranolol, pindolol, nadolol, acebutolol… Cơ chế tác dụng của thuốc này là ức chế thụ thể bêta giao cảm ở tim, mạch ngoại vi, do đó sẽ làm chậm nhịp tim và hạ huyết áp. Trong số đó, atenolol được sử dụng rất rộng rãi vì có nhiều ưu điểm dược học, ngoài làm giảm huyết áp, atenolol còn làm giảm nhịp tim và chống thiểu năng mạch vành, chống bệnh đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim nên chúng rất có lợi, hay được chỉ định dùng cho các bệnh nhân tăng huyết áp có kèm theo loạn nhịp tim, tim nhanh, ngoại tâm thu, người hay bị hồi hộp trống ngực kèm theo bệnh mạch vành . Đặc biệt các phản ứng phụ của nó không có hoặc rất nhẹ nên chỉ phải uống cả liều thuốc 1 lần trong ngày, liều cao đối với bệnh nặng mới phải dùng tới 2 lần/ngày.

Do đó điều trị huyết áp cao là vấn đề cần lưu ý trong cộng đồng vì những hậu quả to lớn của nó. Hiện nay, các thuốc điều trị cao huyết áp thường phải nhập ngoại, giá cả thường đắt mà nguồn thuốc không thể chủ động được. Do vậy, chúng tôi quyết định chọn đề tài:

Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp của atenolol.

Với mục tiêu đặt ra là:

Xây dựng được qui trình công nghệ tổng hợp hỗn hợp 2 dạng R và S của atenolol ở qui mô phòng thí nghiệm từ chất đầu đơn giản nhất là phenol và cải tiến qui trình sao cho có hiệu quả nhất phù hợp với điều kiện ở Việt nam. Nghiên cứu thử nghiệm tính an toàn và tác dụng dược lý của atenolol như xác định LD50, thử nghiệm khả năng hạ huyết áp của atenolol trên mô hình chuột để có kết luận về hoạt tính hạ huyết áp của chất tổng hợp được.

KẾT LUẬN

1. Từ phenol, bằng con đường hóa học, đã đưa ra qui trình tổng hợp khả thi atenolol với hiệu suất tổng 32%.

2. Đã nghiên cứu độc tính cấp (LD50) của atenolol và nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp và giảm nhịp tim của chất này trên mô hình chuột cống trắng đã gây tăng huyết áp bằng phương pháp thắt động mạch thận, so sánh với thuốc chuẩn atenolol đang lưu hành ngoài thị trường. Kết quả cho thấy atenolol tổng hợp có LD50=12,7 ± 1,52g/kg thể trọng và hiệu quả hạ huyết áp và giảm nhịp tim tương đương với thuốc atenolol nhập ngoại nhưng thời gian phát huy tác dụng chậm hơn.