[TABLE="width: 100%"]

[TD="width: 90%"]MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN 0

CHỮ VIẾT TẮT 0

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 3

1.1. Độ tan và các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan của dược chất 3

1.2. Biện pháp làm tăng độ hoà tan của dược chất ít tan 4

1.2.1.Thay đổi kích thước tiểu phân và dạng thù hình của dược chất 4

1.2.2. Chế tạo hệ phân tán rắn 5

1.2.3. Dùng các chất diện hoạt 5

1.2.4. Các biện pháp khác: 6

1.3. Tổng quan về bệnh tăng lipid máu 6

1.3.1. Một số nguyên nhân gây tăng lipid máu 6

1.3.2. Hậu quả 7

1.3.3. Phương pháp điều trị chứng tăng lipid máu 7

1.4. Fenofibrat 8

1.4.1. Công thức hoá học 8

1.4.2. Tính chất 8

1.4.3. Độ ổn định 8

1.4.4. Dược lý và cơ chế tác dụng 8

1.4.5. Dược động học 9

1.4.6. Chống chỉ định, Chỉ định, chế phẩm và liều dùng 9

1.5. Một số nghiên cứu về fenofibrat 10

1.5.1. Các đặc tính của fenofibrat 10

1.5.2. Các nghiên cứu tăng độ hòa tan và sinh khả dụng của fenofibrat 12

1.5.2. Các phương pháp định lượng FB trong huyết tương 15

1.6. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc 16

1.6.1. Sinh khả dụng và các yếu tố ảnh hưởng 16

1.6.2. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc 17

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1. Đối tượng và nguyên vật liệu 20

2.1.1. Nguyên liệu tá dược 20

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 20

2.1.3. Động vật thí nghiệm 21

2.2. Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1. Phương pháp bào chế vi hạt fenofibrat 21

2.2.2. Phương pháp xác định kích thước tiểu phân 22

2.2.3. Phương pháp thử độ hoà tan 22

2.2.4. Phương pháp thử độ tan 23

2.2.5. Phương pháp phân tích ảnh hưởng của biến độc lập vào biến phụ thuộc và lựa chọn công thức tối ưu 24

2.2.6. Phương pháp đánh giá độ ổn định của mẫu 25

2.2.7. Phương pháp bào chế viên nang chứa 200mg vi hạt FB 25

2.2.8. Thẩm định phương pháp định lượng FA trong huyết tương 25

2.2.9. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của FA theo đường uống 27

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 29

3.1. Thử nghiệm in vitro 29

3.1.1. Xây dựng đường chuẩn 29

3.1.2. Kết quả thử độ tan 30

3.1.3. Lựa chọn chất mang 30

3.1.4. Lựa chọn chất nhũ hoá 31

3.1.5. Lựa chọn biến độc lập – biến phụ thuộc 32

3.1.6. Lựa chọn công thức bào chế vi hạt FB 34

3.1.7. So sánh mô hình hoà tan với các mẫu đối chiếu 40

3.1.8. Đánh giá độ ổn định 43

3.2. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng FA trong huyết tương 45

3.2.1. Điều kiện chạy sắc ký 45

3.2.2. Thẩm định phương pháp phân tích acid fenofibric trong huyết tương 46

3.3. Đánh giá và so sánh sinh khả dụng của nang bào chế và nang thuốc đối chiếu trên chó thí nghiệm 50

3.4. Bàn luận 54

3.4.1. Về ảnh hưởng của kích thước tiểu phân đến độ hoà tan 54

3.4.2. Về phương pháp tạo vi hạt bằng đông tụ từ nhũ tương 55

3.4.3. Về ảnh hưởng của nồng độ NaLS trong môi trường hoà tan đến phép thử độ hòa tan 55

3.4.4. Về kết quả đánh giá sinh khả dụng in vivo 56

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN 57

TÀI LIỆU THAM KHẢO 58

PHỤ LỤC 62

CHỮ VIẾT TẮT

FB Fenofibrate

FA Acid fenofibric

SP Hỗn hợp NaLS và PEG tỷ lệ 1 : 5

AUC(Area Under the Curve) Diện tích dưới đường cong

Cmax Nồng độ đỉnh

Tmax Thời gian đạt nồng độ đỉnh

t1/2 thời gian bán thải

PEG Polyethylen glycol

PVP Polyvinyl pyrolidone

SKD Sinh khả dụng

LDL (Low Density Lipoprotein) Lipoprotein tỷ trọng thấp

HDL (Hight Density Lipoprotein) Lipoprotein tỷ trọng cao

VLDL (Very Low Density Lipoprotein tỷ trọng rất thấp

Lipoprotein)

HPLC (Hight Potency Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Chromatoraphy)

NaLS Natri lauryl sulfat

LM 200 Lipanthyl 200 M

NBC Nang bào chế chứa 200 mg vihạt

fenofibrate

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU

Hình 3.1.1. Đồ thị biểu diễn đường chuẩn fenofibrat 29

Hình 3.1.2. Đồ thị hoà tan của FB từ các mẫu thử nghiệm. 33

Hình3.1.3. Các đường đồng mức của Y1, Y2 khi X3 =12 38

Hình3.1.4. Các đường đòng mức của Y3 khi X3 =12 và của Y2 khi X1 = 10 38

Hình3.1.5. Độ hòa tan của FB từ các mẫu ở môi trường NaLS 1,5% 41

Hình 3.1.6. Độ hòa tan của FB từ các mẫu ở môi trường NaLS 1%. 42

Hình 3.1.7. Đồ thị hòa tan FB của các mẫu trong môi trường NaLS 1% 45

Hình 3.2.1. Sắc ký đồ của FA 47

Hinh 3.2.2. Đồ thị biểu diễn độ tuyến tính giữa nồng độ và diện tích píc 48

Hình 3.3.1. Đồ thị so sánh sự biến thiên nồng độ trung bình FA trong huyết tương chó của viên NBC và viên LM 200 theo thời gian. 52

Bảng 3.1.1. Liên quan giữa độ hấp thụ (D) và nồng độ fenofibrat(C) . 29

Bảng 3.1.2. Độ tan của FB 30

Bảng 3.1.3. Trạng thái tập hợp của hệ nóng chảy FB – tá dược 31

Bảng 3.1.4. Bảng kích thước tiểu phân khi thay đổi chất nhũ hoá. 31

Bảng 3.1.5. Bảng công thức xác định các yếu tố ảnh hưởng 32

Bảng 3.1.6. Kết quả khảo sát độ hoà tan (%) củaFB từ các mẫu 33

Bảng 3.1.7. Các mức và khoảng biến thiên biến độc lập 34

Bảng 3.1.8. Các công thức thực nghiệm được xây dựng theo mô hình 35

Bảng 3.1.9. Giá trị của các biến đầu ra tương ứng 36

Bảng 3.1.10. Bảng hệ số của phương trình hồi quy. 37

Bảng 3.1.11. Các điều kiện của bài toán tối ưu 39

Bảng 3.1.12. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi trường NaLS 1,5% 41

Bảng 3.1.13. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi trường NaLS 1% . 42

Bảng 3.1.14. Hàm lượng (%) của FB từ các mẫu thử độ ổn định 43

Bảng 3.1.15. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi trường NaLS 1,5% 44

Bảng 3.1.16. Độ hòa tan của FB từ các mẫu trong môi trường NaLS 1% 44

Bảng 3.2.1. Nồng độ FA tương ứng với các diện tích píc .48

Bảng 3.2.2. Độ lặp lại của phương pháp định lượng 49

Bảng 3.2.3. Độ đúng của phương pháp định lượng 49

Bảng 3.2.4. Hiệu suất chiết FA từ huyết tương 50

Bảng 3.3.1. Nồng độ FA trong huyết tương của từng cá thể khi uống NBC và LM 200 . 51

Bảng 3.3.2. Giá trị AUC0-24, AUC0-, Cmax, Tmax, t1/2 hấp thu FA từ các cá thể 53

Bảng 3.3.3. Khoảng tin cậy ở mức 90% của tỷ lệ các thông số dược động học .54

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng lipid máu là bệnh rối loạn chuyển hoá, và là một trong những nguyên nhân gây ra các biến chứng nghiêm trọng như: Xơ vữa động mạch, đái tháo đường, gan nhiễm mỡ . Nguyên nhân gây tăng lipid máu có liên quan đến chế độ ăn, thói quen sinh hoạt, luyện tập, và có xu hướng ngày càng tăng trong xã hội phát triển.

Fenofibrat là dẫn chất mới nhất thuộc nhóm acid fibric, được đưa vào sử dụng năm 1990 và được FDA chấp nhận dùng cho điều trị chứng tăng lipid máu vào năm 1998. Fenofibrat có nhiều ưu điểm vượt trội so với các dẫn chất cùng nhóm, tần suất và cường độ tác dụng phụ thấp, có thể phối hợp với các thuốc thuộc nhóm statin trong điều trị chứng tăng lipid, , . Hiện nay fenofibrate là một trong những thuốc hạ lipid máu được kê đơn nhiều nhất.

Tuy nhiên sinh khả dụng của fenofibrat thường rất thấp và không ổn định do độ hoà tan kém. Những tác dụng phụ hay gặp của Fenofibrate tuy không nghiêm trọng nhưng gây khó chịu cho bệnh nhân với tần suất tương đối cao, có thể lên tới 5,5%. Đây cũng là nguyên nhân chủ yếu phải ngừng thuốc của bệnh nhân. Việc giảm liều dùng của thuốc sẽ làm giảm sự biến động của sinh khả dụng và nồng độ thuốc trong máu, nhờ đó có thể giảm được các tác dụng không mong muốn của thuốc.

Trên thế giới, nhiều tác giả đã công bố kết quả nghiên cứu về các giải pháp bào chế làm tăng độ hòa tan của dược chất fenofibrat nhằm mục đích tăng sinh khả dụng và giảm tác dụng phụ của thuốc. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng fenofibrate của các dạng bào chế khác nhau cho thấy độ hòa tan có ảnh hưởng quyết định đến sinh khả dụng và liều dùng của thuốc. Khi độ hòa tan của fenofibrat tăng, liều dùng được giảm từ 300mg/ngày xuống còn 200mg/ngày, và 160mg/ngày.

Hiện nay, ở Việt nam chúng tôi chưa thấy có công trình nghiên cứu nào về kỹ thuật bào chế và sinh khả dụng của fenofibrat được công bố. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng nang fenofibrat” với hai mục tiêu sau:

-Lựa chọn được biện pháp tăng khả năng hòa tan fenofibrat, từ đó bào chế được nang fenofibrat 200mg có độ hòa tan tương đương nang Lipanthyl 200M của Pháp.

-Đánh giá và so sánh được sinh khả dụng in vivo của nang bào chế được và thuốc đối chiếu là nang Lipanthyl 200M trên chó thí nghiệm.