MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 4

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 6

1.1. Giới thiệu về nhóm thuốc chẹn thụ thể bêta và atenolol 6

1.1.1. Vài nét về nhóm thuốc chẹn thụ thể bêta 6

1.1.2. Giới thiệu về atenolol 8

1.2. Các phương pháp tổng hợp atenolol 13

1.2.1. Tổng hợp atenolol từ p-hydroxyaxetophenon thông qua phản ứng Wilgerodt 13

1.2.2 Tổng hợp atenolol từ este của axít p-hydroxyphenylaxetic 16

1.2.3. Tổng hợp atenolol từ phenol 19

1.2.3.1 Thông qua dẫn xuất nitrin 19

1.2.3.2 Thông qua dẫn xuất nitrin sử dụng xúc tác hydrat hoá 19

1.2.3.3 Thông qua dẫn xuất axít p-hydroximandelic và p-hydroxiphenylaxetic 21

1.2.4. Tổng hợp atenolol từ 4-hydroxibenzylancol và 4-hydroxi benzaldehit 21

1.2.4.1 Tổng hợp atenolol từ 4-hydroxibenzylancol 21

1.2.4.2. Tổng hợp atenolol từ 4-hydroxibenzandehit 22

1.2.5. Tổng hợp (S)-atenolol 23

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 26

2.1. Các phương pháp thực nghiệm 26

2.1.1. Thiết bị, dụng cụ, và hoá chất dùng trong tổng hợp 26

2.1.2 Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm 26

2.1.3. Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc của các sản phẩm 27

2.1.3.1 Phổ tử ngoại khả kiến (UV-VIS) 27

2.1.3.2 Phổ hồng ngoại (FT-IR) 27

2.1.3.3 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ghép nối khối phổ (HPLC-MS) 27

2.1.3.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 27

2.2. TỔNG HỢP ATENOLOL 28

2.2.1. Tổng hợp axit p-hydroxymandelic 28

2.2.2. Tổng hợp axit p-hydroxyphenylaxetic 29

2.2.3. Tổng hợp p-hydroxyphenylaxetamit 29

2.2.4. Điều chế hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenylaxetamit 30

2.2.4.1 Điều chế hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenylaxetamit

bằng phản ứng với kiềm 30

2.2.4.2 Điều chế hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydrox phenylaxetamit

bằng xúc tác chuyển pha 30

2.2.4.3 Điều chế hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenylaxetamit

bằng hỗn hợp kiềm và xúc tác chuyển pha 31

2.2.5. Tổng hợp atenolol 31

2.2.6. Tinh chế atenolol 31

2.3.NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH HẠ HUYẾT ÁP CỦA ATENOLOL 32

2.3.1. Nghiên cứu độc tính cấp của atenolol 32

2.3.2. Nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp của atenolol 32

2.3.2.1 Đối tượng, thiết bị và hoá chất 32

2.3.2.2Phương pháp nghiên cứu mô phỏng theo phương pháp của Evant 33

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34

3.1. Kết quả tổng hợp 34

3.1.1. Kết quả tổng hợp axit p- hydroxymadelic 34

3.1.2. Kết quả tổng hợp axit p-hydroxyphenylaxetic 38

3.1.3.Kết quả tổng hợp p-hydroxyphenylaxetamit 40

3.1.4.Kết quả tổng hợp hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenylaxetamit 43

3.1.5. Kết quả tổng hợp atenolol 48

3.2.Kết quả nghiên cứu hoạt tính của atenolol 56

3.2.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của atenolol 56

3.2.2. Kết quả nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp 58

3.2.2.1. Kết quả đo huyết áp và nhịp tim trước và sau khi thắt động mạch thận 58

3.2.2.2. Kết quả nghiên cứu tác dụng hạ huyết áp 59

3.2.2.3 Kết luận 67

KẾT LUẬN 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO 68

PHỤ LỤC 7