TỔNG HỢP FELODIPIN

TÓM TẮT

Mục tiêu: tối ưu hoá các điều kiện phản ứng để tổng hợp felodipin, thuốc trị tăng huyết áp hiện đang sử dụng rất phổ biến trong nước.

Phương pháp nghiên cứu: áp dụng phản ứng Hansch với hai giai đoạn, trong đó các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, tỉ lệ và nồng độ các chất phản ứng được khảo sát nhằm tìm thông số tối ưu.

Kết quả: đã xác định được qui trình thích hợp để điều chế felodipin với hiệu suất tổng cộng trên 45% và sản phẩm đạt tiêu chuẩn qui định trong Dược điển Anh 2007.

Kết luận: qui trình điều chế với các thông số đã khảo sát có thể áp dụng trongsản xuất.

Từ khóa: felodipine, Hansch reaction, MBI (methyl benzyliden intermediate)

ABSTRACT

SYNTHESIS OF FELODIPINE

Pham Hoai Thanh Van, Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Vo Quang Hung

* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 1 - 2010: 105 – 109

Objective: optimization of synthetic conditions for preparing of felodipine a well known as an anti-hypertension agent.

Method: the Hansch reaction was applied over two steps, in which the synthetic conditions (temperature, rate of reagents, catalyst, solvents for purification) were investigated.

Results: a suitable procedure for synthesis of felodipine was established with the total yield over 45 % and the final product conformed to the specifications of felodipine referring to BP 2007.

Conclusion: this procedure can be applied for making felodipine.

Keywords: felodipine, Hansch reaction, MBI (methyl benzyliden intermediate).

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, cao huyết áp ước tính gây ra khoảng 4,5% bệnh tật chung của toàn cầu và thường gặp ở các nước phát triển cũng như các nước đang phát triển(1). Điều trị cao huyết áp ngày nay dùng thuốc là chính, song cácnguyên liệu để sản xuất thuốc điều trị cao huyết áp ở Việt Nam hầu hết phải nhập từ nước ngoài. Felodipin là một thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: thời gian bán thải dài, liều dùng thấp, chỉ sử dụng một liều duy nhất trong ngày (dễ tuân trị, tránh được hiện tượng quên thuốc ở người cao tuổi)… và đã được đưa vào dược điển nhiều nước (5).

Đề tài “tổng hợp felodipin” được chọn để nghiên cứu với các mục tiêuchính như sau:

- Khảo sát các phương pháp điều chế felodipin. Từ đó chọn phươngpháp và nguyên liệu thích hợp nhất để điều chế felodipin.

- Kiểm nghiệm một số tiêu chuẩn sản phẩm theo tiêu chuẩn của DượcĐiển Anh BP 2007.

NGUYÊN VẬT LIỆU-THIẾT BỊ-PHƯƠNG PHÁP NGHI ÊN C ỨU

Nguyên vật liệu

Các hoá chất dùng trong tổng hợp: 2,3-dichlorobenzaldehyd, methyl acetoacetat, ethyl-3-aminocrotonat, piperidin, isopropylalcol, diisopropyl ether ...

Trang thiết bị kiểm nghiệm và nghiên cứu

Máy đo IR FTIR-8201 PC (Shimadzu), máy đo UV U-2010 spectrophometer(Hitachi), Nhật, máy đo điểm chảy Gallenkamp (Anh), các thiết bị tổng hợp.

Phương pháp nghiên cứu

Điều chế felodipin (1): phản ứng Hansch theo hai giai đoạn sau

Giai đoạn 1: tạo methyl benzyliden intermediate (MBI)

Giai đoạn 2: tạo felodipin với xúc tác là pyridin.

Tổng hợp MBI từ 2,3-diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat

Hình 1. Tổng hợp MBI từ 2,3-diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp: quá trình khảo sát phản ứng được đánh giá qua SKLM. Nhiệt độ phản ứng (50, 60 và 70 OC), tỷ lệ mol 2,3-diclorobenzaldehyd : methyl acetoacetat (1:1,2; 1:1,3 và 1:1,4) và lượng xúc tác piperidin và acid acetic (1:20; 1:10 v 1:5)

Tổng hợp felodipin từ MBI và ethyl-3-aminocrotonat

Hình 2. Tổng hợp felodipin từ MBI với ethyl-3-aminocrotonat

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp: quá trình khảo sátphản ứng được đánh giá qua sắc ký lớp mỏng: nhiệt độ phản ứng (70, 80 và90 OC), tỷ lệ mol giữa MBI với ethyl-3-aminocrotonat (1:1,1; 1:1,2 và 1:1,3)và tỷ lệ xúc tác pyridin so với MBI (1:20; 1:10 và 1,5)

Phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm

Felodipin tổng hợp được định tính (phương pháp UV-Vis, IR, độ chảy) và mất khối lượng do sấy khô, định lượng (phương pháp môi trường khan với cerium sulfat 0,1 M) theo dược điển Anh 2007 (BP 2007)