Trong năm học thứ sáu, người dạy môn Độc dược không phải là Giáo sư Severus Snape nữa mà là một đồng nghiệp cũ của Hiệu trưởng Albus Dumbledore, Giáo sư Horace Slughorn. Tình cờ, Harry Potter được giáo sư Slughorn cho mượn quyển sách Độc dược từng thuộc về một người gọi là Hoàng tử Lai. Nhờ sử dụng các mánh pha chế ghi trong sách, Harry đã học rất tốt môn Độc dược và đã được thưởng một lọ Phúc lạc Dược

Cùng năm, Giáo sư Albus Dumbledore có những buổi học riêng với Harry để tìm hiểu, thảo luận về quá khứ của Chúa tể Voldemort, từ đó phát hiện ra những bí mật khủng khiếp. Harry nghi ngờ Draco Malfoy là một Tử thần Thực tử và đang có những kế hoạch bí mật. Cụ Dumbledore cho Harry biết rằng Voldemort đã chế tạo những Trường sinh Linh giá để cất giấu một phần linh hồn. Nhiệm vụ đặt ra là phải tiêu diệt hết những vật này thì sau cùng mới có thể giết được hắn. Trước đó đã có hai Trường sinh Linh giá bị hủy diệt là cuốn nhật kí của Tom Riddle và chiếc nhẫn của dòng họ Gaunt.