MỞ ĐẦU

Sự phát triển của khoa học kỹ thuật đã đem lại cho con người nhiều thành tựu to lớn phục vụ cho cuộc sống, nhưng bên cạnh đó nó cũng gây ra không ít những vấn đề nhức nhối về sức khoẻ con người, đặc biệt các loại bệnh tật không ngừng gia tăng, đòi hỏi phải có những loại thuốc mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển của hoá học nói chung, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng cho người và động vật. Các hợp chất thuộc nhóm glycozid được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quí như: Kháng vi rút viêm gan, HIV, chống ung thư . Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới và nâng cao hoạt tính sinh học của chúng là vấn đề đang rất được quan tâm hiện nay.

Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các monosaccarid, trong luận văn này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid bằng cách ngưng tụ hợp chất này với benzaldehyd thế khác nhau.

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 2

TỔNG QUAN 2

I.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT 2

1.1.1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat 2

1.1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat 3

1.1.2.1. Phản ứng với amoniac 3

1.1.2.2. Phản ứng với amin bậc một 4

1.1.2.3. Phản ứng với amino acid 5

1.1.2.4. Phản ứng với enamin 6

1.1.2.5. Phản ứng với diamin 6

1.1.2.6. Phản ứng với diazometan 7

1.1.2.7. Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat 8

1.1.3. Phương pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9] 8

1.1.3.1. Bằng phản ứng của dẫn xuất halogen monosaccarid với thiocyanat vô cơ 8

1.1.3.2. Phương pháp tổng hợp từ glucal 10

1.1.3.3. Bằng phản ứng của các dẫn xuất monosaccarid deoxyamino thế với cacbon disunfua hoặc thiophotgen 12

1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 13

1.2.1. Các phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid 13

1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin 13

1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4 13

1.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic 13

1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosunfua 14

1.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất đi và tri thiosemicarbazid từ các amin 14

1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid 14

1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd 14

1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazole 15

CHƯƠNG 2 17

THỰC NGHIỆm 17

2.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-α-D-GALACTOPYRA-NOSYL BROMUA 18

2.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL ISOTHIOCYANAT 19

2.3. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL THIOSEMICARBAZID 19

2.3.1. Phương pháp 1. 20

2.3.2. Phương pháp 2. 20

2.4. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL THIOSEMICACZON BENZALDEHYD THẾ 20

2.4.1. Tổng hợp 3-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-pyranosyl)thiosemicarbazon 21

2.4.2. Tổng hợp 4-clobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon 22

2.4.3. Tổng hợp 2-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-pyranosyl)thiosemicarbazon 23

2.4.4. Tổng hợp 4-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-pyranosyl)thiosemicarbazon 24

2.4.5. Tổng hợp 4-dimethylaminobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 25

2.4.6. Tổng hợp 3,4-dioximethylen benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) –thiosemicarbazon 26

2.4.7. Tổng hợp 5-brom-2-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 26

2.4.8. Tổng hợp 3-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 27

2.4.9. Tổng hợp 2-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 28

2.4.10. Tổng hợp 3,4-dimetoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 28

2.4.11. Tổng hợp 3-metoxi- 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 29

2.4.12. Tổng hợp 3-etoxi- 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 30

2.4.13. Tổng hợp 4-methyl benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 30

2.4.14. Tổng hợp 4-flo benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 31

2.4.15. Tổng hợp 4-brom benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 32

2.4.16. Tổng hợp 3-hidroxi-4-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 32

2.4.17. Tổng hợp 2-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 33

2.4.18. Tổng hợp 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 34

2.4.19. Tổng hợp 4-isopropyl benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 34

2.4.20. Tổng hợp 2-clo benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 35

CHƯƠNG 3 37

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 37

3.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANO-SYLBROMUA 37

3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL ISOTHIOCYANAT 37

3.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 38

3.4. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTO-PYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ 40

3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ 60

3.5.1. Khả năng kháng trực khuẩn Gram âm Klebsiella pneumonia, cầu khuẩn Gram dương Staphylococcus epidermidis, và nấm men Candida abbicans 60

3.5.2 Tác dụng chống oxi hóa 62

KẾT LUẬN 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO 68

MỤC LỤC HÌNH VẼ

Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat. 38

Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid. 40

Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính giữa hằng số nhóm thế và độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N 47

Hình 3.4 Các giếng thí nghiệm sau khi ủ ở 25oC trong 30 phút 64

Hình 3.5 Sự phụ thuộc của giá trị hiệu quả bắt giữ gốc tự do DPPH vào nồng độ của một số hợp chất thiosemicacbazon 65

MỤC LỤC BẢNG

Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat. 38

Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid. 40

Bảng 3.1 Các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon được tổng hợp 44

Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trưng của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 46

Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N 47

Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 48

Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 55

Bảng 3.5. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 61

Hình 3.4 Các giếng thí nghiệm sau khi ủ ở 25oC trong 30 phút 64

Bảng 3.6 Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gốc tự do (IC50) của các dẫn xuất galactosylthiosemicacbazon 64

Hình 3.5 Sự phụ thuộc của giá trị hiệu quả bắt giữ gốc tự do DPPH vào nồng độ của một số hợp chất thiosemicacbazon 66

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

Ac: Nhóm acetyl

13C-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (Cacbon-13 Nuclear Magnetic Resonance)

DMF: Dimetylformamit

DMSO: Dimetyl sunfoxit

DMSO-d6: Dimetyl sunfoxit được deuteri hoá

Đnc: Điểm nóng chảy

Đs: Điểm sôi

1H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance)

HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Hetheronuclear Multiple Bond Coherence)

HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)

HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Hetheronuclear Single Quantum Correlation)

IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)

MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)

Me: Nhóm metyl

: Độ chuyển dịch hoá học

: Hằng số nhóm thế Hammet